1964'te, oyunculuk öğrenimi gören arkadaşı Michel Pilorgé ile Paris'e gitti. Burada izlediği bir Molière oyunu sonrasında oyuncu olmaya karar verdi. Théâtre National Populaire'de aldığı ücretsiz derslerden sonra, 1966'da Jean-Laurent Cochet nin yönettiği École d'art dramatique'i bitirdi. Buradaki öğrenimi sırasındaki arkadaşlarından biri Claude Jade'di.

Depadieu, yönetmen Claude Regy'nin vasıtasıyla, yönetmen ve senarist Marguerite Duras ile tanıştı ve birkaç yıl içinde onunla birlikte dört film çevirdi. Bu filmlerden Nathalie Granger (1971) ve Les Valseuses (1973), Depardieu'nün tanınmasını sağladı.

1980lerde Depadieu, önde gelen Fransız aktörlerden biri oldu. François Truffaut'nun La Femme d'à coté filmindeki oyunculuğu ile bilinirliği arttı. İlk César Ödülü'nü Le Dernier Métro filmindeki rolüyle kazandı. 1985 civarında genç Patricia Kaas'ı keşfetmese de en azından kariyerine başlaması için cesaretlendirdi. 1990ların başından itibaren, Jean Reno ile birlikte uluslararası prodüksiyonlarda kendini kanıtlayan ender Fransız aktörlerden biri oldu.

Depardieu'nün en önemli işleri arasında arasında komedi oyuncusu Pierre Richard ile birlikte oynadığı, La Chèvre (1981), Les Compères (1983) ve Les Fugitifs (1986) filmlerinden oluşan komedi filmi serisi de bulunmaktadır.

Hayatını Belçika'da sürdüren Depardieu, 2013 yılında Rusya vatandaşlığına geçti.